Det endocannabinoid-system (ECS) er et af kroppens vigtigste modulerende systemer og er til stede i det meste af CNS, immunsystemet, perifere nerver og mange organvæv. At forstå ECS er nøglen til at forstå, hvorfor cannabis virker – og hvad "virker" egentlig betyder farmakologisk.
Systemets tre komponenter
ECS består af: (1) Cannabinoid-receptorer – primært CB1 og CB2, men også GPR55, GPR18 og TRPV1; (2) Endogene ligander – anandamid (AEA) og 2-arachidonoylglycerol (2-AG) som de vigtigste; og (3) Enzymer til syntese og nedbrydning – NAPE-PLD og DAGL (syntese) samt FAAH og MAGL (nedbrydning). ECS regulerer retrograd synaptisk signalering: postsynaptiske neuroner frigiver endocannabinoider, som diffunderer bagud og aktiverer CB1-receptorer på det præsynaptiske neuron og dæmper yderligere neurotransmitter-frigivelse.
CB1-receptoren: det psykoaktive mål
CB1-receptorer er primært lokaliseret i CNS og findes i høj tæthed i basalganglierne, hippocampus, cerebellum, cortex og amygdala. THC er en partiel agonist på CB1 og efterligner effekten af AEA, men med langt højere bindingsaffinitet og farmakokinetisk stabilitet. CB1-aktivering medierer de psykoaktive effekter af THC (eufori, ændret tidsopfattelse, hukommelsespåvirkning), men også analgetiske, antiemetiske og appetitstimulererende effekter. CBD er ikke en CB1-agonist, men kan virke som negativ allosterisk modulator, dvs. det dæmper CB1-responset på THC – muligvis en del af den angsthæmmende effekt af CBD-rige produkter.
CB2-receptoren: immunsystemets cannabinoid-receptor
CB2-receptorer er primært lokaliseret i immunsystemet (B-celler, NK-celler, monocytter) og i mikroglia i CNS. CB2-aktivering er generelt antiinflammatorisk og immunmodulerende. Beta-caryophyllen er den eneste kendte terpen, der er fuld agonist på CB2, og er det molekyle, der oftest citeres som eksempel på en terpen med direkte cannabinoid-receptor-aktivitet. THC og CBD er også aktive på CB2, men med lavere affinitet end på CB1.
TRPV1 og "ionotropiske cannabinoidreceptorer"
CBD aktiverer TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) – en ion-kanal involveret i smertesignalering og inflammation – og er desuden antagonist på GPR55, en mulig "tredje cannabinoidreceptor". Disse interaktioner bidrager til CBD's antinociceptive og antiinflammatoriske effekter og er mekanistisk adskilte fra CB1/CB2-medierede effekter. Det er en del af forklaringen på, at CBD kan have virkninger, der ikke blokeres fuldstændigt af CB1-antagonister som rimonabant.
ECS-tone og "klinisk endocannabinoid-deficiensyndrom"
Nyere forskning understøtter hypotesen om, at kronisk lav ECS-tonus ("clinical endocannabinoid deficiency syndrome") kan medvirke til visse tilstande som fibromyalgi, irritabel tyktarm og migræne. Dette er en hypotese, ikke et anerkendt diagnosekriterium, men den giver en mekanistisk ramme for, hvorfor phytocannabinoid-tilskud kan have effekt hos visse individer, og tilbyder et evidensbaseret argument for full-spectrum-tilgange frem for isolerede cannabinoider i visse kontekster.